El Manual de Supervivencia Escolar de Ned ocurre en California, en la Secundaria James K. Polk. El protagonista es Ned Bigby, un joven que cursa el séptimo curso (hasta la tercera temporada en la que pasa a octavo), que enfrenta muchas pruebas y tribulaciones en la secundaria. 

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Ned es conocido en toda la escuela por ir dando consejos a sus compañeros, y también a la audiencia —mediante la ruptura de la cuarta pared— sobre diferentes temas y situaciones que se producen día a día en su secundaria: el primer día, clubes, profesores, matones, novias, amistades, problemas, entre otros.

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Los dos mejores amigos de Ned son Jennifer Ann Mosely, conocida como «Moze», y Simon Nelson Cook, conocido como «Cookie». Ned, Moze y Cookie se verán envueltos en cada capítulo a un problema o situación que les llevará a un nudo en el que se van desarrollando los hechos.

Al final del episodio, acaban resolviendo los problemas y Ned junto a sus amigos a modo de moraleja darán consejos sobre el tema que aparecen escritos en pantalla.